Ralentissement du vieillissement épigénétique associé aux stabilisateurs de l'humeur dans le sang des patients atteints de trouble bipolaire (Etude Japonaise - Universités Kobé &Tukushima, parue dans la revue Nature, le 4 mai 2020)

Cette étude fournit de nouvelles preuves indiquant un vieillissement épigénétique décéléré associé aux stabilisateurs de l'humeur chez les patients atteints de trouble bipolaire (incluant le carbonate de lithium [theralithe], le valproate de sodium [Depakine et dérivés] et la carbamazépine [Tegretol]).

  • Résumé de l'Etude parue dans Nature.com le 4 mai 2020 (traduction):



      1. La mortalité est élevée chez les patients atteints de trouble bipolaire (BD = bipolar disorder). 
Des études ont signalé un vieillissement biologique accéléré chez les patients atteints de BD. Récemment, Horvath et Hannum et al. ont développé indépendamment des profils de méthylation de l'ADN (DNAm) comme des «horloges épigénétiques», qui sont l'estimation de l'âge biologique la plus précise. 
[En effet : Les individus à longue durée de vie ont un jeune âge épigénétique par rapport à leur âge chronologique : https://www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/epi-2016-0179].

Cela a conduit au développement de deux mesures d'accélération épigénétique de l'âge (EAA) à l'aide d'échantillons de sang, à savoir :
-  L'EAA intrinsèque et extrinsèque (IEAA et EEAA, respectivement). 
- L'AIEA, qui est basée sur l'horloge d'Horvath, est indépendante du nombre de cellules sanguines et indique le vieillissement intrinsèque des cellules. D'autre part, l'EEAA, qui est basé sur l'horloge de Hannum, est associée à des changements dépendant de l'âge dans le nombre de cellules sanguines et indique le vieillissement du système immunitaire. 
- De plus, Lu et al. développé l'horloge «GrimAge», qui permet de prédire fortement le risque de mortalité, et la longueur des télomères basée sur l'ADNm (DNAmTL). 

Les chercheurs ont utilisé un ensemble de données DNAm à partir d'échantillons de sang total provenant de 30 patients atteints de BD et 30 contrôles sains. Nous avons étudié Horvath EAA, IEAA, Hannum EAA, EEAA, Grim EAA, DNAmTL et la composition des cellules sanguines à base d'ADNm. Comparé aux témoins, il y avait une diminution de Horvath EAA et IEAA chez les patients atteints de BD. 

De plus, il y a eu une diminution significative de Horvath EAA et IEAA chez les patients atteints de BD prenant des combinaisons de médicaments de stabilisateurs de l'humeur (y compris le carbonate de lithium, le valproate de sodium et la carbamazépine) que chez ceux ne prenant aucun médicament / monothérapie.

Cette étude fournit de nouvelles preuves indiquant un vieillissement épigénétique décéléré associé à des stabilisateurs de l'humeur chez les patients atteints du Trouble Bipolaire (BD). 

  • Introduction (traduction):


Le trouble bipolaire (BD) est un trouble mental chronique récurrent caractérisé par des périodes d'états dépressifs et maniaques qui affecte environ 1% de la population générale 1 . Un taux de mortalité élevé a été observé chez les patients atteints de BD, résultant à la fois de causes naturelles (telles que les maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires) et de causes non naturelles (telles que le suicide et les accidents) 2 . 
L'hypothèse du vieillissement accéléré dans le trouble bipolaire (BD) a été proposée pour expliquer ces observations. De nombreuses caractéristiques de vieillissement ont été rapportées chez des patients atteints de BD 3 , 4. Une évaluation de l'âge biologique dépend de la mesure des «horloges biologiques» pertinentes. La longueur des télomères (TL) est l'horloge biologique la plus couramment utilisée, bien que des résultats incohérents aient été rapportés dans BD. Plusieurs études ont montré un raccourcissement accéléré des télomères chez les patients atteints de BD 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 ; cependant, d'autres études n'ont observé aucune différence significative par rapport aux témoins 11 , 12 . En outre, d'autres ont démontré une TL plus longue chez les patients atteints de BD, résultant des effets potentiels du carbonate de lithium (Li), qui est un stabilisateur d'humeur de première ligne 13 , 14 .
La recherche sur le vieillissement a considérablement progressé au cours des dernières décennies. Une revue a conclu que les horloges épigénétiques étaient les modèles les plus prometteurs parmi six horloges biologiques potentielles (horloges épigénétiques, TL, prédicteurs basés sur la transcriptomique, la protéomique, la métabolomique et les biomarqueurs composites) 15 . Récemment, Horvath et Hannum et al. indépendamment établi deux horloges épigénétiques largement utilisées sur la base des profils de méthylation de l'ADN (DNAm). L'horloge de Horvath a été développée en utilisant 353 sites de guanines de phosphate de cytosine (CpG) de plusieurs tissus d'enfants et d'adultes 16 . L'horloge de Hannum a été développée en utilisant 71 sites CpG à partir d'échantillons de sang d'adultes 17 . 
L'horloge de Horvath est indépendante des changements dans la composition des cellules sanguines, tandis que l'horloge de Hannum est influencée par ces changements18 . Par la suite, Chen et al. développé une accélération de l'âge épigénétique intrinsèque et extrinsèque (IEAA et EEAA, respectivement), qui ne s'appliquent qu'aux échantillons de sang 19 . L'AIEA, qui est basée sur l'horloge d'Horvath, est indépendante du nombre de cellules sanguines et indique le vieillissement intrinsèque des cellules. D'autre part, l'EEAA, qui est basé sur l'horloge de Hannum, est associée à des changements dépendant de l'âge dans le nombre de cellules sanguines et indique le vieillissement du système immunitaire 20. Plus récemment, Lu et al. développé l'ADNm GrimAge, qui capture la mortalité et prédit la durée de vie et la durée de vie, en utilisant 1030 sites CpG à partir d'échantillons de sang, sur la base d'un biomarqueur composite construit à partir de 10 caractéristiques cliniques associées aux nouvelles «sinistres»; à savoir l'âge chronologique, le sexe, les paquets-années de fumage à base d'ADNm et sept estimateurs à base d'ADNm des protéines plasmatiques 21 . Il faut s'adapter à l'âge et au sexe avant de lier GrimAge aux conditions, car il utilise l'âge et le sexe chronologiques dans sa définition. De plus, Lu et al. a établi un estimateur pour prédire la TL basée sur l'ADNm (DNAmTL) sur la base de 140 sites CpG à partir d'échantillons de sang 22 .
Les mesures d'accélération épigénétique de l'âge (EAA) sont associées à diverses conditions, notamment le syndrome de Down 23 , la maladie d'Alzheimer 24 , la maladie de Parkinson 25 , l'alcoolisme 26 , l'insomnie 27 , une autodiscipline plus élevée et une force économique inférieure 28 , l'exposition à la violence dans l'enfance 29 , sommative stress au cours de la vie 30 , suicide terminé 31 et mortalité toutes causes confondues 32 . Des études utilisant des échantillons de sang et de cerveau post mortem ont indiqué un vieillissement épigénétique accéléré dans le trouble dépressif majeur (TDM) 33 , 34. Une méta-analyse sur le trouble de stress post-traumatique (SSPT) a révélé un vieillissement épigénétique accéléré associé à un traumatisme infantile et à la sévérité du SSPT à vie, bien qu'aucune association n'ait été observée entre le vieillissement épigénétique et le SSPT lui-même 35 . Notre étude précédente a rapporté une diminution de l'EEAA chez les patients atteints de schizophrénie (SCZ) 36 ; cependant, d'autres études utilisant l'horloge de Horvath n'ont signalé aucun vieillissement épigénétique accéléré dans le sang ou les échantillons de cerveau post-mortem de patients atteints de SCZ 37 , 38 , 39 .
Des études ont signalé des profils d'ADNm à l'échelle du génome modifiés dans les tissus périphériques et les échantillons de cerveau post-mortem de patients atteints de BD 40 , 41 , 42 . De plus, trois stabilisateurs de l'humeur (Li, valproate de sodium [VPA] et carbamazépine [CBZ]) auraient induit couramment la méthylation de gènes spécifiques 43 . Une étude précédente a démontré une corrélation plus forte entre l'âge de l'ADNm et l'âge chronologique chez les patients atteints de BD avec de faibles scores de comportement suicidaire que chez ceux avec des scores élevés 44 . Une autre étude a signalé une accélération significative du vieillissement épigénétique du sang chez les patients BD plus âgés mais pas plus jeunes que les témoins non psychiatriques 45. Cependant, ces études n'ont utilisé que l'horloge d'Horvath et n'ont pas étudié la relation entre les médicaments et le vieillissement épigénétique.
Des études antérieures ont rapporté une fonction d'adaptabilité commune entre les systèmes affectif et immunologique 46 . Une augmentation des taux plasmatiques de plusieurs cytokines inflammatoires a été observée chez les patients atteints de BD par rapport à ceux des témoins sains 47 . De plus, des études récentes ont démontré que les patients atteints de BD ont un pourcentage de lymphocytes T total réduit et une population de lymphocytes T CD8 + cytotoxiques 48 , 49 , et que les patients atteints de BD de type II ont un pourcentage de lymphocytes T CD4 + et CD8 + plus faible, qui dépend probablement de la phase BD actuelle 50 . Dans cette étude, les chercheurs ont comparé Horvath EAA, Hannum EAA, IEAA, EEAA, Grim EAA, DNAmTL ajusté selon l'âge et la composition des cellules sanguines basées sur l'ADNm entre les patients atteints de BD et les témoins à l'aide d'un ensemble de données DNAm d'échantillons de sang total. De plus, les chercheurs ont évalué les effets des médicaments psychotropes, dont Li, VPA et CBZ (Lithium, Valporate et carbomazepine) sur le vieillissement épigénétique.

  • Résultats, discussion

Figure 1 : Accélération de l'âge épigénétique Horvath et Hannum :



a , b Les diagrammes de dispersion montrent l'âge de Horvath ou Hannum par rapport à l'âge chronologique. L'analyse de corrélation de Pearson a indiqué une corrélation significative entre l'âge de méthylation de l'ADN et l'âge chronologique dans les deux groupes. c - f L' intrigue du violon avec des points montre Horvath EAA, IEAA, Hannum EAA ou EEAA. Des comparaisons entre les groupes ont été effectuées à l'aide d'un test t de Student. Comparé aux témoins, Horvath EAA ( p  = 0,0365) et IEAA ( p  = 0,0389) ont été significativement diminués chez les patients atteints de BD. CTL, contrôle; BD, trouble bipolaire; EAA, accélération épigénétique de l'âge; IEAA, accélération intrinsèque de l'âge épigénétique; EEAA, accélération de l'âge épigénétique extrinsèque.

Figure 2 : Accélération de l'âge épigénétique sinistre et longueur des télomères basée sur la méthylation de l'ADN :


a , b Les diagrammes de dispersion montrent GrimAge ou DNAmTL en fonction de l'âge chronologique. L'analyse de corrélation de Pearson a indiqué une corrélation significative entre GrimAge / DNAmTL et l'âge chronologique dans les deux groupes. c , d Violon-plot avec des points montre Grim EAA ou DNAmTLAdjAge. Le test t de Welch (Grim EAA) ou le test t de Student (DNAmTLAdjAge) n'a montré aucune différence significative entre les groupes. CTL, contrôle; BD, trouble bipolaire; EAA, accélération épigénétique de l'âge; DNAmTL, longueur des télomères basée sur la méthylation de l'ADN; DNAmTLAdjAge, DNAmTL ajusté en fonction de l'âge.

Figure 3 : Accélération épigénétique de l'âge et DNAmTLAdjAge vs médicament stabilisateur d'humeur chez les patients atteints de trouble bipolaire :

Les diagrammes à points et les diagrammes à violon avec des points montrent des médicaments stabilisateurs d'humeur par rapport à Horvath EAA, b IEAA, c Hannum EAA, d EEAA, e Grim EAA ou f DNAmTLAdjAge. Le test t de Student (Horvath EAA, IEAA, Hannum EAA, EEAA et DNAmTLAdjAge) ou le test t de Welch (Grim EAA) a été effectué pour des comparaisons entre les patients atteints de BD sous médication combinée et ceux sous aucun / monothérapie de stabilisateurs d'humeur (Li, VPA ou CBZ). Horvath EAA ( p  = 0,0245) et IEAA ( p = 0,0128) ont été significativement diminués chez les patients atteints de BD sous traitement combiné. BD, trouble bipolaire; EAA, accélération épigénétique de l'âge; IEAA, accélération intrinsèque de l'âge épigénétique; EEAA, accélération de l'âge épigénétique extrinsèque; DNAmTLAdjAge, longueur des télomères basée sur la méthylation de l'ADN ajustée en fonction de l'âge; Li, carbonate de lithium; APV, valproate de sodium; CBZ, carbamazépine.

  • Discussion

Nous avons étudié les mesures de l'EAA, y compris Horvath EAA, IEAA, Hannum EAA, EEAA et Grim EAA, DNAmTL et la composition des cellules sanguines basées sur l'ADNm chez les patients atteints de BD et de témoins sains. Il y avait une diminution significative de Horvath EAA et IEAA chez les patients atteints de BD. De plus, la diminution de l'EAA et de l'AIEA d'Horvath était associée à des médicaments combinés des trois stabilisateurs de l'humeur (Li, VPA et CBZ). De plus, il y avait significativement moins de lymphocytes T CD8 + chez les patients atteints de BD par rapport à ceux des témoins.
Ces résultats sont incompatibles avec ceux d'une étude précédente 45, qui a rapporté une augmentation de l'EAA d'Horvath dans le sang de patients âgés (> 33 ans), mais pas plus jeunes, atteints de BD. Cependant, nos participants avaient un taux d'utilisation plus élevé de stabilisateurs de l'humeur (Li, 73,3%; APV, 30,0%; CBZ, 13,3%) que ceux de l'étude précédente (Li, 23,8%; anticonvulsivants, 23,8%). De plus, il y avait une différence d'âge entre les participants à notre étude (témoins: âge moyen ± ET, 48,8 ± 11,3; patients avec BD, 49,0 ± 11,4) et ceux de l'étude précédente (témoins, 34,75 ± 10,0; patients avec BD, 33,95 ± 9,3). Principalement, les différences d'EAA sont plus susceptibles d'être observées chez les personnes âgées. Ces résultats suggèrent que BD augmente l'EAA tandis que l'utilisation à long terme de stabilisateurs de l'humeur, dont Li, VPA et CBZ, pourrait réprimer l'EAA. Il a été démontré que Li, qui est un stabilisateur d'humeur de première intention, réprime le suicide 54, ce qui contribue à la mortalité élevée des patients atteints de BD 2 . Par conséquent, nous avons présumé que le taux d'utilisation élevé de stabilisateurs de l'humeur dans cette étude a contribué à la diminution observée de l'EAA.
TL est l'estimateur du vieillissement biologique le plus courant; cependant, il y a eu des rapports incohérents sur la TL chez les patients atteints de BD 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , y compris l'ADNmTL actuellement étudié. Cela pourrait être attribué à l'association entre les médicaments à long terme au Li et les télomères plus longs chez les patients atteints de BD indépendamment de la réponse au traitement, et au fait que le traitement au Li augmente l'expression du gène de la télomérase, qui neutralise le raccourcissement des télomères, dans les cellules progénitrices neurales humaines 13 , 14. De plus, une étude précédente a révélé que trois stabilisateurs de l'humeur (Li, VPA et CBZ) ont des cibles épigénétiques communes et une prédisposition à modifier les niveaux d'ADNm par analyse de l'ADNm à l'échelle du génome sur environ 27000 sites CpG en utilisant des cellules de neuroblastome humain traitées avec les stabilisateurs d'humeur 43 . Il est nécessaire de poursuivre les études sur l'association entre les stabilisateurs de l'humeur et l'EAA.
Nous avons constaté une diminution de l'AIEA, mais pas de l'EEAA, chez les patients atteints de BD. L'IEAA indique un vieillissement intrinsèque des cellules indépendant des changements liés à l'âge dans la composition des cellules sanguines 19 , 20 . Les deux IEAA et EEAA sont corrélés avec le syndrome métabolique; en outre, l'EEAA est plus fortement corrélée avec les facteurs de style de vie, y compris le régime alimentaire, l'éducation, le revenu et l'indice de masse corporelle (IMC) que l'IEEA 20 . Par conséquent, il est nécessaire de poursuivre les études pour élucider les effets des facteurs liés au mode de vie sur le vieillissement épigénétique chez les patients atteints de BD.
Nous avons précédemment signalé une diminution de l'EEAA chez les patients hospitalisés avec SCZ 36 et une augmentation de l'EEAA chez les décrocheurs de suicide 31 . En revanche, d'autres études antérieures ont rapporté une augmentation de l'EAA Horvath chez les patients atteints de MDD 34 et des personnes âgées atteintes de BD 45 , ainsi qu'une augmentation de l'EAA Hannum chez les personnes souffrant de traumatisme infantile et de sévérité du SSPT 35 . Les horloges épigénétiques capturent des informations chronologiques et biologiques en fonction des sites CpG utilisés pour développer l'horloge 55 . Cela indique que les modifications de l'EAA sont associées à des troubles psychiatriques et / ou à des traitements psychotropes de différentes manières. Une analyse in silico supplémentaire utilisant DAVID Bioinformatics Resources 6.8 (https://david.ncifcrf.gov/ ) 56 , 57 sur les gènes co-localisés avec les sites Horvath EAA et IEAA 353 CpG ont montré un enrichissement non seulement pour le cancer similaire aux études précédentes 58 , 59 , mais aussi pour les «troubles psychiatriques» ( Tableau supplémentaire S3 ). Des études supplémentaires sont nécessaires pour élucider la relation causale entre l'EAA et les troubles psychiatriques.
Il n'y avait pas de corrélation entre le Grim EAA et les stabilisateurs de l'humeur, bien qu'il soit positivement corrélé avec les antipsychotiques. Cependant, les antipsychotiques sont des médicaments de deuxième intention dans le traitement de la PA et utilisés en cas de symptômes graves. Il faut évaluer soigneusement la causalité potentielle.
De plus, nous avons observé beaucoup moins de lymphocytes T CD8 + chez les patients atteints de BD, ce qui est cohérent avec les résultats précédents 48 , 49 , 50 . Cela démontre que l'approche basée sur l'ADNm a reproduit les résultats d'études antérieures utilisant la cytométrie en flux. Le rôle classique des cellules T CD8 + implique la défense de l'hôte contre les agents infectieux intracellulaires tels que les virus. En effet, les patients atteints de BD sont plus sensibles aux infections telles que l'hépatite B / C et les virus de l'immunodéficience humaine 60 , 61 . Nos résultats de diminution des lymphocytes T CD8 + valident l'hypothèse d'une association entre BD et infections virales 48. Il est nécessaire de poursuivre les études pour élucider la disponibilité des sous-populations de lymphocytes T en tant que biomarqueurs BD de trait / état. De plus, nos résultats suggèrent la disponibilité de mesures de substitution basées sur l'ADNm de la composition des cellules sanguines en tant que biomarqueurs de maladies psychiatriques, telles que la BD. Cette méthode permet de mesurer la composition des cellules sanguines à l'aide d'échantillons d'archives, ce qui contraste avec la cytométrie en flux car elle nécessite de nouveaux échantillons 52 .
Cette étude a plusieurs limites. Premièrement, la taille de l'échantillon de notre cohorte était relativement petite. Des études antérieures indiquent que les BD de type I et II pourraient avoir des images cliniques génétiquement différentes 62 . Des études à plus grande échelle sont nécessaires pour confirmer nos résultats dans chaque sous-type BD. Deuxièmement, il y a un manque d'informations concernant les facteurs de confusion potentiels affectant l'EAA, y compris le tabagisme, l'alcool, l'IMC, la profession, les conditions médicales: la phase de la maladie ([hypo-] maniaque, rémise et déprimée), la gravité de la maladie et le nombre d'hospitalisations / épisodes affectifs. En effet, les différences d'expression des gènes seraient liées au stade de la maladie 63. Troisièmement, nous n'avons pas pu obtenir d'informations détaillées sur les stabilisateurs de l'humeur, y compris leur concentration sanguine et la durée d'administration, les résultats du traitement combiné et aucun / monothérapie, et leur association avec l'EAA. Quatrièmement, nous n'avons utilisé que des échantillons de sang; par conséquent, nous ne pouvons pas exclure la possibilité d'un vieillissement épigénétique accéléré dans d'autres tissus ou types de cellules définis chez les patients atteints de BD.
Bien que nous ayons observé une association de l'EAA avec la BD et les stabilisateurs d'humeur, d'autres études sont nécessaires pour déterminer les implications cliniques de cela. Des enquêtes utilisant des échantillons de cerveau post mortem et d'autres types de tissus / cellules, y compris les cellules neurales / gliales, sont nécessaires pour développer des horloges épigénétiques spécifiques aux tissus / cellules plus précises à l'avenir. De plus, les approches utilisant des cellules souches pluripotentes induites par l'homme permettront de réinitialiser complètement l'âge épigénétique et de cibler des cellules distinctes 16 , 64 . En combinant ces approches, la compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents à la BD et des effets des stabilisateurs de l'humeur sur le vieillissement épigénétique pourrait être améliorée, ce qui pourrait conduire à la prévention de la BD et à un traitement amélioré.
En conclusion, cette étude a fourni de nouvelles preuves de la diminution de Horvath EAA et IEAA chez les patients atteints du trouble bipolaire (BD). De plus, il s'agit du premier rapport sur les effets potentiels des stabilisateurs de l'humeur (Li, VPA et CBZ) sur la répression de l'EAA chez les patients atteints de BD. Ces résultats pourraient être pertinents pour l'identification des mécanismes moléculaires sous-jacents à ces effets nouvellement observés des stabilisateurs de l'humeur. D'autres études sur le vieillissement épigénétique pourraient fournir une nouvelle piste prometteuse pour élucider les mécanismes moléculaires de la BD et des stabilisateurs de l'humeur.

Source : nature.com, 4.05.2020
Okazaki, S., Numata, S., Otsuka, I. et al. Decelerated epigenetic aging associated with mood stabilizers in the blood of patients with bipolar disorder. Transl Psychiatry 10, 129 (2020). https://doi.org/10.1038/s41398-020-0813-y


Références de l'étude : liens à la fin de l'article sur le site : https://www.nature.com/articles/s41398-020-0813-y


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